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1936年11月に原型機がアメリカン航空に就役して以来、1939年末までにアメリカを始め欧州、南米などの航空会社に就役し、日本やソビエトではライセンス生産も行われており、日本では中島と昭和が生産を行い海軍に零式輸送機として採用され、ソビエトではボリス・P・リスノフ (Б.П.Лисунов)が率いる工場にてLi-2の名称で生産された。ソビエトでの当機は輸送機としてだけでなく、爆弾を搭載しての爆撃任務にも使用されることがあった。 第二次大戦が勃発すると民間航空路線の縮小に伴い民間航空会社への販売数は激減したが、米国では軍用航空輸送が発達していたため、民間機のDC-3を借り上げて大規模な輸送任務に従事することとなった。また軍用としてC-47スカイトレインの名称を与えられたDC-3も大量発注されたのである。 大戦当初から終戦まで連合軍の行くところには必ずC-47が輸送任務で飛び回っており、連合軍司令官アイゼンハワー元帥 (Dwight D.Eisenhower)は大戦における連合軍勝利の重要な道具のひとつとしてC-47をあげている。 戦後余剰となったC-47は世界各国の軍隊に譲渡